《宇宙戰艦大和號2》的故事開始于加米朗星球，與大和號分別的德斯勒在踏上尋找新邊界的旅程之前，在此停留。黑暗星云帝國正在開采加米拉西姆。德斯勒對此感到憤怒，于是發起了攻擊，戰斗的結果是加米倫星球被摧毀。隨著加米倫星球的消失，作為雙星系統一部分的伊斯坎達爾開始失控。與此同時，在地球上，大和號上新船員正在接受訓練。大和通過向德斯勒求助的通訊得知了伊斯坎達爾的危機后，受地球防衛軍首領的命令前往伊斯坎達爾營救斯塔莎和古代森。